早在100多年前,科學(xué)家就已經(jīng)在腫瘤內(nèi)檢測(cè)出細(xì)菌。近日,以色列科學(xué)家又在1500多份腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的存在。這些菌群是從哪里來的?會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)生發(fā)展嗎?調(diào)控這些菌群是否有助于治好癌癥?
人體細(xì)胞內(nèi)有原癌基因和抑癌基因,當(dāng)這兩種基因在一些條件下變異后,會(huì)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。但癌細(xì)胞緣何會(huì)任性增殖,是否有更復(fù)雜的原因,人們一直在探索。
以色列魏茨曼科學(xué)研究所的一支科研團(tuán)隊(duì)近日在《科學(xué)》雜志發(fā)表論文稱,他們發(fā)現(xiàn)人類腫瘤內(nèi)存在許多細(xì)菌。更令人感到神奇的是,這些細(xì)菌看似具有腫瘤特異性——不同的腫瘤樣本,細(xì)菌的種類也有區(qū)分。
無獨(dú)有偶,有國內(nèi)外學(xué)者此間也分別在《自然》《細(xì)胞》旗下的iScience以及歐洲微生物學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)《微生物生態(tài)學(xué)》發(fā)表了相關(guān)內(nèi)容的論文,讓人們開始逐漸了解腫瘤里微生物組的更多秘密。
百年前已檢測(cè)出腫瘤細(xì)菌 但系統(tǒng)研究剛剛起步
此次魏茨曼科學(xué)研究所的研究人員分析了乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌等常見的7種實(shí)體腫瘤,樣本數(shù)超過了1500份。分析結(jié)果確認(rèn),大部分的樣本里都含有細(xì)菌。令人驚訝的是,這些細(xì)菌大多數(shù)都位于細(xì)胞內(nèi),包括癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞。
研究團(tuán)隊(duì)還指出,早在100多年前,科學(xué)家就在人類的腫瘤里檢測(cè)出了細(xì)菌,但一些人認(rèn)為,這表明細(xì)菌在腫瘤的微環(huán)境里可能具有局部的作用;另一些人則指出,這些細(xì)菌的含量都非常低,很難確認(rèn)它們真的來自腫瘤樣本,還是來自外部的污染。
“雖說100多年前人們已在腫瘤里檢測(cè)出了細(xì)菌,但真正系統(tǒng)深入地研究還不到十年,是非常新的一個(gè)領(lǐng)域!敝锌圃豪ッ鲃(dòng)物研究所(以下簡稱昆明動(dòng)物所)計(jì)算生物與醫(yī)學(xué)生態(tài)學(xué)學(xué)科負(fù)責(zé)人馬占山研究員,曾擔(dān)任人類微生物菌群研究計(jì)劃主要科學(xué)家。他認(rèn)為,早期菌群研究技術(shù)、癌癥動(dòng)物模型技術(shù)、人體樣本采集技術(shù)、數(shù)據(jù)分析技術(shù)等還不夠成熟,限制了腫瘤菌群的研究。
馬占山介紹,目前,研究癌癥菌群的方法主要分為兩種,一種用熒光標(biāo)記法來追蹤特定的微生物物種,另一種是16S rRNA測(cè)序技術(shù)——細(xì)菌的系統(tǒng)分類研究中最有用的和最常用的分子鐘。這些技術(shù)都是100年前所沒有的。此外,最重要的是理念創(chuàng)新不夠,F(xiàn)今“醫(yī)學(xué)生態(tài)學(xué)”可以看作是醫(yī)學(xué)微生物學(xué)、計(jì)算生物學(xué)、理論生態(tài)學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的交叉領(lǐng)域。2010年在昆明動(dòng)物所建立的“計(jì)算生物學(xué)與醫(yī)學(xué)生態(tài)學(xué)”學(xué)科組,是世界上首家以新醫(yī)學(xué)生態(tài)理念為研究重心的實(shí)驗(yàn)室,正致力于搭建人類菌群“醫(yī)學(xué)生態(tài)學(xué)”理論的框架。
昆明動(dòng)物所腫瘤生物學(xué)學(xué)科組負(fù)責(zé)人陳策實(shí)研究員也認(rèn)為,已知某些細(xì)菌和病毒是促癌的,例如幽門螺桿菌被認(rèn)為是胃癌的元兇之一,具核梭桿菌促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生與發(fā)展。但是很多實(shí)體瘤細(xì)菌數(shù)量少、存在各種細(xì)菌混雜的異質(zhì)性;厭氧條件下生長緩慢、難培養(yǎng),以及難以確定是否由取樣污染造成,也是研究難的重要原因。
魏茨曼科學(xué)研究所科學(xué)家采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增16S rRNA,免疫組化檢測(cè)細(xì)菌表面成分,免疫熒光雜交檢測(cè)16S rRNA,以及細(xì)菌體外培養(yǎng)、代謝標(biāo)記等多種方法,發(fā)現(xiàn)大部分腫瘤,尤其是乳腺癌和免疫細(xì)胞存在胞內(nèi)細(xì)菌,這些細(xì)菌和腫瘤類型、病人吸煙與否以及對(duì)免疫治療的反應(yīng)有相關(guān)性。
新研究的突破在于發(fā)現(xiàn)不同腫瘤菌群的組成、多樣性、代謝通路均不相同,顯示這些不同可用于腫瘤的診斷甚至分型。
瘤內(nèi)微環(huán)境組成復(fù)雜 或與腫瘤耐藥性息息相關(guān)
新研究認(rèn)為,全世界超過16%的癌癥由傳染性病原體引起,每種腫瘤的微生物組各不相同。可人體瘤內(nèi)微環(huán)境怎樣?這些微生物組有哪些特點(diǎn)?微生物組是否參與或影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展?
陳策實(shí)向科技日?qǐng)?bào)記者表示,人體瘤內(nèi)微環(huán)境一般有缺氧、高壓、酸性的特點(diǎn)。瘤內(nèi)細(xì)菌往往誘發(fā)炎癥和免疫反應(yīng),細(xì)菌的毒素也可能誘發(fā)癌變,活細(xì)菌的代謝功能可以改變腫瘤細(xì)胞微環(huán)境。
“瘤內(nèi)微環(huán)境主要由惡性細(xì)胞和遺傳上穩(wěn)定的基質(zhì)細(xì)胞組成,其中基質(zhì)細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞,以及它們生成的細(xì)胞外基質(zhì),F(xiàn)在想必還應(yīng)該加入微生物細(xì)胞!瘪R占山認(rèn)為,其特點(diǎn)是不同腫瘤具有不同的微生物種類,比如結(jié)腸癌中占主導(dǎo)的是擬桿菌和厚壁菌,胰腺癌中占主導(dǎo)的是變形菌,不同腫瘤中的微生物比值也不同。除組成不同外,不同腫瘤的菌群代謝通路也不同。例如,骨瘤細(xì)菌中富集了羥脯氨酸降解通路,肺癌細(xì)菌中富集了降解香煙中化學(xué)物質(zhì)的通路。甚至不同亞型腫瘤內(nèi)的細(xì)菌代謝通路也是有差別的。
“瘤內(nèi)微生物可通過誘導(dǎo)免疫抑制從而促進(jìn)腫瘤形成;這些微生物還可代謝腫瘤化療藥物,或與腫瘤耐藥性息息相關(guān)!瘪R占山舉例說,有研究顯示,與正常肺組織相比,肺的鱗狀細(xì)胞癌組織中不但有較高的細(xì)菌多樣性,并且還富集著一種特殊的細(xì)菌。這種細(xì)菌與TP53基因的突變密切相關(guān),此基因的突變,可導(dǎo)致上皮功能損傷。
腫瘤內(nèi)細(xì)菌從何而來 還有待深入研究
調(diào)控微生物組是否能預(yù)防和治療腫瘤?陳策實(shí)說:“通過飲食、抗生素藥物等控制細(xì)菌是可行的。但目前認(rèn)為抗生素很難進(jìn)入癌細(xì)胞殺死這些細(xì)菌,研究顯示腸道微生物控制可以影響腫瘤免疫治療,深入研究實(shí)體瘤細(xì)菌也許會(huì)給腫瘤治療帶來新的途徑!
從理論上講,若想調(diào)控微生物組,首先要明確這些異常的微生物從何而來,它們到底是從其他地方擴(kuò)散而來的,還是正常菌群失調(diào)導(dǎo)致的!耙虼肆鰞(nèi)微生物可能促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展,但是這些細(xì)菌是病因還是結(jié)果,可能是巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞從其他部位攜帶到腫瘤部位,還是腫瘤血管滲漏導(dǎo)致血液中的細(xì)菌感染腫瘤部位?這些問題目前沒法下結(jié)論!标惒邔(shí)說。
在健康人體內(nèi),腸道、口腔、肺、生殖道、皮膚等都存在大量共生菌,尤其是腸道。當(dāng)病理因素導(dǎo)致腸道滲透性增強(qiáng),腸道內(nèi)的微生物就會(huì)趁機(jī)進(jìn)入肝臟和腸系淋巴,若肝臟和腸系淋巴免疫失調(diào),微生物就會(huì)擴(kuò)散進(jìn)周身循環(huán)系統(tǒng),從而侵入其他器官。此外,當(dāng)機(jī)體穩(wěn)態(tài)失衡時(shí),共生菌中往日被抑制的病原菌就有可能大量繁殖。只有先把異常微生物的來源切斷,才有可能徹底控制!暗@一點(diǎn),目前仍在探索階段!瘪R占山強(qiáng)調(diào),調(diào)控微生物環(huán)境可消除微生物對(duì)免疫系統(tǒng)的破壞作用,減緩惡性細(xì)胞突變,延長化療藥物藥效,提高愈后等。這些研究探索,最早是在對(duì)艾滋病病毒和猿猴免疫缺損病毒感染治療研究中獲得的。
“但是需要注意的是,目前研究連這些腫瘤組織菌群中哪些是‘?dāng)场、哪些是‘友’都不太清楚,所以這些探索僅僅才起步!瘪R占山強(qiáng)調(diào)說。
瘤內(nèi)細(xì)菌與癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的相互作用,還有諸多有待突破的關(guān)鍵問題,比如瘤內(nèi)微生物與癌細(xì)胞突變、啟動(dòng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等方面的關(guān)系,瘤內(nèi)微生物參與哪些免疫反應(yīng)等。此外,瘤內(nèi)細(xì)菌的多樣性、功能、起源和作用機(jī)制都有待闡明,它們?cè)诎┌Y診斷和治療方面的價(jià)值等,仍待深度挖掘。